22.01.2021, 21:00
Platon Asia

Тяжелую форму коронавируса могут вызывать антитела-«оборотни»

Более чем через год после появления COVID-19 в отношении этой болезни сохраняется множество загадок: почему одни люди переносят болезнь тяжелее, чем другие? Почему повреждение легких иногда продолжает ухудшаться даже после того, как организм, казалось бы, избавился от вируса? И что стоит за распространенным полиорганным заболеванием, которое длится месяцами у людей с «длительным COVID»? Все больше исследований показывают, что по крайней мере некоторые из этих вопросов можно объяснить тем, что иммунная система по ошибке атакует собственный организм — это называется аутоиммунитет, передает platon.asia со ссылкой на научный журнал Nature.
 

фотография из открытых источников

«Это быстро развивающаяся область, но все доказательства сходятся», - говорит Аарон Ринг, иммунолог из Йельской школы медицины в Нью-Хейвене, Коннектикут.

В начале пандемии исследователи предположили, что у некоторых людей есть «сверхактивный» иммунный ответ на COVID-19. Сигнальные белки иммунной системы, называемые цитокинами, могут достигать опасного уровня, что приводит к «цитокиновым штормам» и повреждению собственных клеток организма. Клинические испытания показали, что своевременный ввод лекарств, ослабляющих иммунную активность, снижает смертность среди тяжелобольных.

Но ученые, изучающие COVID, все чаще подчеркивают роль антител-«оборотней» (аутоантитела), которые атакуют либо элементы иммунной защиты организма, либо определенные белки в органах, как сердце. В отличие от цитокиновых бурь, которые вызывают кратковременные системные сбои, считается, что аутоантитела приводят к долгосрочному повреждению, говорит иммунолог Акико Ивасаки, коллега Ринга из Йельского университета.

Даже здоровые люди вырабатывают аутоантитела, но не в больших количествах, и их молекулы обычно не вызывают ни повреждений, ни атак на иммунную систему.

Тем не менее, у исследователей есть доказательства того, что вредные аутоантитела действительно играют роль во многих инфекционных заболеваниях.

Существует несколько теорий, объясняющих, как аутоиммунитет может возникать в результате COVID-19 и других инфекций. Некоторые люди могут быть предрасположены к выработке аутоантител, которые затем могут нанести ущерб при заражении. Кроме того, выработку аутоантител могут вызвать сами инфекции. Если исследователи смогут установить эту связь, они смогут найти способы лечения как от COVID-19, так и других заболеваний, вызванных вирусами.

Обнаружение аутоантител
В конце сентября группа ученых под руководством Жана-Лорана Казановы из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке сообщила, что более 10% из 987 человек с тяжелой формой COVID-19 имели антитела, которые атаковали и блокировали действие молекул интерферона 1 типа, которые обычно помогают укрепить иммунный ответ против чужеродных патогенов. Однако исследователи встречали эти антитела у людей и до заражения коронавирусом, поэтому Казанова считает, что некоторые люди могут быть генетически предрасположены к их выработке. Аутоантитела чаще встречались у мужчин, чем у женщин — и это возможный ответ, почему COVID-19 сильнее поражает мужчин.

Первые доказательства, что аутоантитела к интерферону могут повышать риск инфекционных заболеваний, появились в 1984 году, и с тех пор данные исправно копятся, говорит Казанова. Теперь эту взаимосвязь акцентировал COVID-19. «Сегодня люди поняли проблему, они осознали, что то, чем моя лаборатория занимается уже четверть века, на самом деле имеет огромное значение», - говорит он.

В настоящее время Казанова аналицирует 40 000 человек, чтобы узнать, у скольких из них уже есть аутоантитела, и определить, соответствует ли их распределение по возрасту, происхождению и полу тяжелой формы COVID.

Связь с аутоантителами, обнаруженную Казановой, поддержали другие исследовательские группы. Ивасаки, Ринг и другие обследовали 194 пациентов и медицинских работников с COVID-19 различной степени тяжести на наличие широкого спектра аутоантител. Их исследование, опубликованное в декабре и еще не прошедшее экспертную оценку, выявило, что аутоантитела к иммунной системе у инфицированных встречаются чаще, чем у неинфицированных. Они обнаружили аутоантитела, которые атакуют В-клетки, а также те, что атакуют интерферон.

Но при этом исследование показало, что SARS-CoV-2 может вызывать выработку аутоантител, которые атакуют собственные ткани организма. У некоторых инфицированных обнаружились аутоантитела к белкам в кровеносных сосудах, сердце и головном мозгу. Это особенно заинтересовало ученых, потому что многие из симптомов пандемии как раз связаны с этими органами. Существовали ли эти антитела заранее или же их выработку спровоцировало заражение коронавирусом, пока неясно. Ивасаки говорит, что они надеются изучить другие случаи, чтобы установить, существует ли причинная связь. Для этого потребуется собрать больше анализов крови до заражения.

Еще исследователи обнаружили аутоантитела к молекулам, которые называются фосфолипидами, рассказывает иммунолог из Свободного университета в Брюсселе и бывший директор Европейской инициативы инновационных лекарств Мишель Гольдман. Крупнейшее подобное исследование, опубликованное в ноябре, показало, что эти антитела имелись у 52% из 172 человек, госпитализированных с COVID-19 . «Это серьезная проблема. Ведь известно, что некоторые фосфолипиды участвуют в контроле свертывания крови, а при коронавирусе этот механизм ломается», - говорит он.

В этом месяце другое исследование, пока еще не прошедшее экспертную оценку, выявило еще один тип аутоантител, которые могут быть вызваны COVID-19. Врач скорой медицинской помощи из Центра Лэнгона Нью-Йоркского университета Дэвид Ли, микробиолог Нью-Йоркского университета Ана Родригес и другие проанализировали образцы сыворотки 86 человек, госпитализированных с COVID-19. Они искали аутоантитела к таким белкам, как аннексин А2, — он представляет особый интерес, потому что помогает поддерживать стабильность клеточных мембран и обеспечивает целостность мелких кровеносных сосудов в легких. Исследователи обнаружили, что средний уровень антител к аннексину А2 у умерших оказался значительно выше, чем у пациентов с некритическим заболеванием. Правда, как и в других исследованиях, пока неясно, существовали ли эти аутоантитела до заражения коронавирусом.

Теория аутоантител может объяснить некоторую задержку появления тяжелых симптомов коронавируса. Если они вызваны повреждением клеток и воспалением вследствие вирусной инфекции, как полагает Ли и другие, то аутоантитела копятся в организме пару недель. По его словам, это может быть причиной, почему масштабные повреждения тканей — например, легких — проявляются сильно позже других симптомов вроде лихорадки. Таким образом аутоиммунитет может быть реальной причиной смертельного разрушения, которое продолжается даже когда сам коронавирус исчезнет. "Клиницисты думают: «Так, этот вирус смертелен, надо поскорее от него избавиться». Но если поговорить с патологами, они такие: «Да, мы видим все эти повреждения, но самого вируса при этом мало»", - говорит Ли.


Заразительная идея
За прошедшие годы ученые выявили целый ряд инфекций, вызывающих аутоиммунитет. По некоторым сообщениям, заражение малярийным паразитом может привести к тому, что организм начинает атаковать собственные эритроциты, вызывая анемию. А вирус Эпштейна-Барра, который вызывает железистую лихорадку причастен к десяткам аутоиммунных заболеваний, включая волчанку. Однако установить прочную связь бывает непросто: трудно доказать, вызваны ли аутоиммунные расстройства инфекцией или же возникают в организме по другой причине, объясняет Аниш Сури, президент компании Cue Biopharma из Кембриджа, штат Массачусетс, которая изучает методы лечения аутоиммунитета.

Хорошо известный пример — стрептококковая ангина. Без своевременного лечения это заболевание, вызываемое бактерией Streptococcus pyogenes, может вызвать аутоиммунную реакцию под названием ревматическая лихорадка, которая поражает органы и может привести к необратимому повреждению сердца. Другие бактерии тоже могут вызывать аутоиммунитет: считается, что желудочная бактерия Helicobacter pylori вызывает заболевание, называемое иммунной тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), при котором организм начинает разрушать тромбоциты в крови. У некоторых людей с ИТП лечение Helicobacter pylori антибиотиками позволяет увеличить количество тромбоцитов, что позволяет предположить, что лекарственные препараты помогают обратить ход аутоиммунного заболевания.

Иегуда Шенфельд, глава Центра аутоиммунных заболеваний Заблудовича в израильском Тель-Хашомере подозревает, что COVID-19 может вызывать аутоиммунные заболевания. В июне прошлого года он опубликовал статью о коронавирусе и аутоиммунитете и привел в пример случай с 65-летней пациенткой, у которой в апреле 2020 года количество тромбоцитов упало настолько, что потребовалось переливание крови. Хотя доказательств, что это была ИТП, недостаточно, в литературе описано несколько десятков других случаев ИТП, связанных с коронавирусом.

У некоторых людей может быть генетическая предрасположенность к развитию аутоиммунной реакции в ответ на инфекцию. Например, у некоторых есть ДНК, которая кодирует белок иммунной системы HLA-DRB1, который, по словам Шенфельда, «печально известен» своей связью с аутоиммунитетом. Есть подозрения, что родственный ему белок HLA-DQB1 вызывал у части вакцинированных от «свиного гриппа» H1N1 разновидность нарколепсии — результат аутоиммунной атаки на нейроны головного мозга. С тех пор от вакцины отказались.

Еще один способ, как патогены могут вызывать аутоиммунитет, — это частичное совпадение с компонентами клеток человека. Так, Streptococcus pyogenes имеет белок «M», который имитирует определенные белки, обнаруженные в сердце человека. Это явление называется молекулярная мимикрия. В своей статье в июне 2020 года Шенфельд и его сотрудники обнаружили сходство между многочисленными короткими последовательностями шипового белка SARS-CoV-2, благодаря которому вирус проникает в клетки, и человеческими белками. Другие, однако, предупреждают, что это может и не иметь ощутимого эффекта. «Это отнюдь не означает, что мимикрии патогенов не существует, — говорит вирусолог Брайан Васик (Brian Wasik) из Корнельского университета в Итаке, штат Нью-Йорк. — Но большинство случаев такой мимикрии удалось выявить путем тестирования, — как белки патогенов реагируют на антитела в лабораторных условиях».

Другая же теория предполагает, что из-за воспаления вследствие инфекции иммунная система ошибочно считает извергнутое содержимое разрушенных клеток «чужеродным» и создает против этих клеточных частей аутоантитела, объясняет молекулярный биолог Леона Гилберт. Она — консультант финской диагностической компании Te? ted Oy, которая разработала и продает тест на антитела к SARS-CoV-2. Гилберт говорит, что повреждение тканей, которое сопровождает воспаление, подталкивает организм к тому, чтобы атаковать самого себя: «Это просто ускоряет процесс развития аутоиммунных состояний», - говорит она.

Ли, исследователь, изучавший аннексин А2, считает, что не уделяется должного внимания доказательствам, что инфекции могут вызывать аутоиммунитет. «По идее мы после этого должны переосмыслить десятки, если не сотни болезне. Я никак не пойму: как можно этого не замечать?» - говорит он.

Новый взгляд на методы лечения
Если некий фактор аутоиммунитета существует — будь то вследствие предрасположенности людей к COVID-19 либо в результате инфекции, — это может иметь последствия для лечения. Казанова говорит, что существующий аутоиммунитет к интерферону, который может подвергнуть пациентов риску более серьезного заболевания, можно выявить по анализу крови на антитела: они становятся все более доступными не только в исследовательских лабораториях, но и университетских больницах.

Казанова предполагает, что, заразившись SARS-CoV-2, эти люди как можно раньше получат добавку интерферона-β, который, в отличие от других интерферонов, не так подвержен атакам со стороны иммунной системы. В ноябре прошлого года предварительное исследование показало, что ингаляционная форма интерферона-β, по-видимому, улучшает клиническое состояние пациентов с COVID, после чего начались более широкие исследования этой терапии.

Заместители интерферона призваны повысить активность ослабленной иммунной системы. Но если аутоантитела атакуют такие органы, как легкие и мозг, самый прямолинейный метод борьбы — это подавление иммунной системы.

Еще до того, как аутоантитела попали в центр внимания, догадка о том, что причина кроется в цитокиновой буре, повлекла за собой исследования с целью выяснить, могут ли иммуносупрессивные стероиды вроде дексаметазона или препараты от артрита тоцилизумаб и сарилумаб успокоить иммунную систему, если ее перекосило коронавирусом. Всемирная организация здравоохранения теперь «настоятельно рекомендует» использовать в тяжелых случаях дексаметазон, а Великобритания использует для пациентов с тяжелой формой COVID препараты от артрита — после того, как клинические испытания 7 января установили, что они снижают смертность пациентов в реанимации.

Врачи подчеркивают, что независимо от того, используются ли они для подавления цитокиновой бури или для борьбы с аутоиммунитетом, прием лекарств должен быть тщательно рассчитан, чтобы не мешать борьбе организма с SARS-CoV-2. Сури отмечает, что иммунодепрессанты широкого спектра действия делают организм более уязвимым для инфекций. Его компания — одна из немногих, кто ведет доклиническую работу по разработке модифицированных молекул, которые действуют по определенным путям иммунитета, а не подавляют иммунитет повсеместно.

Ли тем временем говорит, что если аутоантитела к аннексину А2 и другим белкам окажутся следствием COVID-19, то, возможно, появится смысл изучить, что происходит с плазмой пациентов, когда она вычищает эти антитела.

Ученые очень хотят разобраться, связан ли аутоиммунитет с долгосрочным течениеим covid. «Прежде всего, мы не знаем, способствуют ли аутоантитела долгому течению болезни, и если да, то насколько? Как долго они держатся? Как долго организм вырабатывает эти антитела?» — говорит Ринг. Но ответить на эти вопросы сложно, потому что люди естественным образом вырабатывают массу видов антител - в том числе и аутоантитела.

Ринг надеется, что исследования вирусов и аутоиммунитета в конечном итоге дадут столь необходимые ответы для пациентов с поствирусным аутоиммунитетом, в том числе и от коронавируса. «Эти пациенты очень расстроены. Врачи им не верят и отправляют их к психиатрам. Будет очень важно объяснить этим людям, что у них настоящая болезнь, и показать, что конкретно ее вызывает», - говорит он.
 

Мнение